而此片的女主角也均由新人担纲，难道《镖行天下前传》也想捧新人？制片方负责人解释，选演员时主要是考虑剧中角色是否与演员本人形象符合，而不会考虑其他无谓的因素，再加上两位女主角都有自己一定的影视剧作，并不能算新人

当第一代大毒枭死于与警方的枪战中后，名为院长的第二代大毒枭（曾志伟饰）悄然崛起。于是，安排手下小弟（陈龙饰）作为卧底潜伏在制毒天才华哥（吕良伟饰）身边。

急于打开局面的毒枭院长，盯上了第三代毒品此时，在古警司的请求下，张博文带领手下仅有的两名探员开始暗中调查此案。警方接到报案，又一黑帮头目遭绑架，新任总警司古国强（陈法拉饰）召集两组人马对此案展开全面侦察。

经过慎密调查之后，张博文把犯罪分子的头目目标锁定为曾为警方督察的何湛森（苗侨伟饰），他的手下包括多名原飞虎队成员，而何湛森绑架黑帮老大的真实目的是为其被黑帮报复杀害的弟弟的报仇……。由于A组队长轻敌，加之犯罪分子做案手法高明，配合严密，在一次行动中警方遭受重创。

连串黑帮老大遭绑架、勒索以及撕票，警方对此案调查毫无头绪。

警队B组队长张博文（任达华饰）曾为警队立下汗马功勋，但从其妻子遭黑帮报复被杀后，加上A组队长的排挤，他开始消极处世在队长阿聪的精密部署之下，派出的卧底几经周折成功打入了贩毒团伙，并逐渐得到了贩毒集团的信任，获取了新型毒品的惊天机密。

青少年极易上当。警方最终将毒贩一网打尽，用生命谱写了一曲缉毒英雄之歌。

一少女吸食后死亡引发了社会各方的关注，舆论哗然。双方斗智斗勇，与毒贩展开大战。